В мире исследований болезни Паркинсона была своя непреложная истина: вредоносные сгустки белков — это просто мусор, который мозг не умеет выбрасывать. Их считали своеобразными "пробками" в нейронах — залепили мембрану, зацепили чужой белок, ну и помирай, дорогой мозг, медленно, но верно. Но ученые из Rice University решили копнуть глубже — и оказалось, что под этой мусорной кучей идет химическая вечеринка похлеще, чем на уроках химии в школе.
На сцену вышел альфа-синуклеин — проблемный белок, который в компании себе подобных склеивается в так называемые амилоиды. Раньше считали: максимум вреда — тыкаться этими комками, как ребенок палкой в муравейник, да дырки делать в клеточных стенках. Но команда под руководством Перниллы Витунг-Стафшеде, похоже, нашла новую черту патологии, которая звучит почти как сценарий для злодея из комиксов.
Амилоиды оказались вовсе не такой "инертной грязью". Они ведут себя как настоящие биохимические отморозки: нацеливаются на главный энергогенератор клетки — аденозинтрифосфат, сокращенно АТФ. Именно он раздает энергию на всю хозяйственную деятельность клетки, особенно нейрона, у которых запросы на АТФ как у айфона на зарядку. Если лишить их этой "батарейки", мозг начинает отказывать.
Команда из Rice University заподозрила неладное, когда в предыдущих опытах выяснилось: амилоиды альфа-синуклеина могут ускорять некоторые реакции даже вне организма, в пробирке. Вот они и решили проверить: а не по зубам ли этим амилоидам самая священная молекула жизни — АТФ?
Эксперимент выглядел почти по‑дитсадовски: сложили в пробирку амилоид, добавили раствора АТФ и наблюдали. Оказалось, что эти сгустки могут не просто связывать, но и "разламывать" АТФ! Причем действуют как маньяки-энзимы — обработали одну молекулу, берутся за следующую. Одиночки — расклеенные белки — такого трюка не умеют. Только в толпе, только в амилоидной форме!
Детективная часть началась, когда ученые решили выяснить, как же работает этот молекулярный "взлом". Тут пригодилась криоэлектронная микроскопия, позволяющая увидеть структуру белка почти на атомарном уровне. Картина открылась потрясающая — две переплетенные нити белка образуют полость, куда АТФ как паук прячется в банке. Но ловушка захлопывается участком белка, который обычно болтается без дела, а тут вдруг складывается в бета-структуру, как люк на подводной лодке.
Вся эта ловушка обставлена положительно заряженными аминокислотами — лизинами. АТФ, со своим мощно отрицательным хвостом из фосфатов, притягивается к лизинам, как стриптизерша к шесту на корпоративе. Чтобы доказать их ключевую роль, ученые подменили эти лизины на безразличный аланин. Итог: мутанты-амилоиды остались похожи внешне, но вся разрушительная энергия куда-то ушла — АТФ ломать больше не получается.
Картинка с мутантом под микроскопом показала: даже если АТФ забирается в полость, люк сверху уже не закрывается, и зарядка остается целой.
Есть, конечно, ложка дегтя: все эксперименты делали не на живом мозге, а в стерильной лаборатории. И работали с одной из разновидностей амилоида, которая пока у пациентов с Паркинсоном не найдена (но близкие формы есть). К тому же, эти амилоиды все равно работают медленнее, чем настоящие ферменты организма.
Но даже такой "медленный яд" способен устроить локальный энергетический девятибалльный шторм. Со временем возле плака формируется зона, где вся энергия высосана под корень. Особенно грустно, что для разгона самих этих амилоидов клетке нужны специальные белки-шапероны, которые… тоже работают только на АТФ. В итоге, подходя к плаку, шапероны сами оказываются без топлива — и амилоид превращается почти в неприступную крепость.
Так что новость не из разряда "опасный белковый мусор" — теперь это активные, прожорливые метаболические вампиры, которые опустошают энергетические резервы мозга. Возможно, это ключ к новым подходам в терапии болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний.
Статья опубликована в Advanced Science исследовательской группой: Lukas Frey, Fiamma Ayelen Buratti, Istvan Horvath, Shraddha Parate, Ranjeet Kumar, Roland Riek и Pernilla Wittung-Stafshede.